明星抗癌药出海遇险 百济神州如何接招？最新专业解读来了

(资料图)

律师指出，该案是非常典型的案例，对于创新药出海也是一个风向标。在出海前，是否做好特别充分的准备，是否拥有“强心脏”去应对海外可能遇到的各种突发情况，都是企业需要考虑的关键。

今日凌晨，百济神州(行情688235,诊股)发文称公司涉及诉讼，案件正是备受关注的艾伯维指控百济神州Brukinsa（泽布替尼）侵犯其Imbruvica（伊布替尼）的专利诉讼。百济神州对此表示，公司的研发是原创性的，将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护。

受专利风波影响，昨日百济神州AH股放量跳水，A股股价创下年内新低，截至昨日收盘，百济神州A股跌超14%。但在百济神州发布公告后，今日百济神州A股和H股在开盘后反弹走高，截至收盘，百济神州A股收涨4.56%，H股收涨6.07%。

百济神州泽布替尼（Brukinsa，百悦泽）是中国首个出海成功的原研抗癌药，于2019年11月15日获美国FDA批准上市，获批适应症为成人套细胞淋巴瘤。接着在之后的三年多时间里，这款明星药又陆续在美获批多个适应症。

2023年1月19日，泽布替尼在美获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 或小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL）。而这一最新适应症的获批或也是此次专利侵权诉讼的导火索。

从试验数据来看，泽布替尼对伊布替尼存在一定挑战。去年10月，根据该公司公告，在全球3期头对头ALPINE试验的终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，达到无进展生存期（PFS）的优效性结果。独立审查委员会认为，与伊布替尼相比，百济神州的药物可将肿瘤进展或死亡的风险降低35%。

彼时，SVB证券分析师曾预计到2030年泽布替尼的销售额将达到36亿美元，其中约28亿美元来自海外。

▌百济神州到底侵权了吗？

目前，市场关注点集中于百济神州的泽布替尼究竟有没有侵权。为了清楚了解这个问题，《科创板日报》记者联系采访了一位专注于医药领域专利案件的律师徐丹（化名）。

截图下载自美国专利商标局（USPTO），为艾伯维最后一次提交的US11672803B2权利要求修改标识页（记者注：艾伯维正是利用该专利起诉百济神州）

徐丹表示，从上述文本来看，泽布替尼落在US11672803B2的通式范围内。这种不局限于具体实施例化合物而是进一步上位概括的通式化合物被称为“马库什化合物”，广泛应用于化学领域专利申请中，借以获得较大的专利保护范围。

不过，徐丹同时指出，“侵权诉讼刚刚开始，百济神州在这个程序中仍有机会去挑战专利。例如，作为抗辩，百济神州可以主张，US11672803B2有效性完全不能成立，应予无效，或者说即使专利权能够得以维持，但它的保护范围应当缩小到与实际贡献相匹配的程度，当保护范围缩小到一定程度，可能百济的泽布替尼就跳出了该专利的包围圈。”

在徐丹看来，百济很可能在这个途径上去杀出重围。

特别值得注意的是，徐丹指出，上述文本中带横线的部分，是在专利审查过程中修改的内容，并不是原始申请文件记载的内容。

“我粗粗浏览了US11672803B2的原始说明书，其中无论描述部分、定义部分还是实施例，化合物结构式中间部分基本都是芳香性五元环和六元环稠合而成的环，而泽布替尼中间部分的双环结构中的一个环是非芳香性环，是艾伯维在授权阶段做出了修改，加入了划横线的取代基定义，才导致把泽布替尼囊括进去了。”

“所以画横线的这段取代基定义，到底是不是被允许加进来，以及加进来能不能得到实施例的支持，是该案的核心之一。我觉得百济如果抗辩的话，可能也会从这个角度上来讲，如果这段话不应该加进去，US11672803B2的最终保护范围可能不能将泽布替尼囊括进去。”徐丹表示。

▌相关影响仍需看艾伯维下一步动作

财报数据显示，2023年一季度，百济神州泽布替尼全球收入为2.114亿美元，同比增长102.6%；其在中国的销售额为0.48亿美元， 较上一年同比增长44%；其在美国的销售额为1.388亿美元，同比104.4%， 环比增长11%，是美国唯一销售环比正增长的BTK抑制剂。

对于在诉讼期间是否会对百济神州销售泽布替尼产生影响，徐丹也表示，“目前仍无法确定，还是要看艾伯维下一步行动，是否会申请相关禁令，这个决定的前提是艾伯维在案件中成功的可能性有多大，而法院会不会发禁令，还取决于是否存在不可弥补的损害。”

“就本案而言，目前的信息仍然有限，并不清楚艾伯维对其专利稳定性的把握程度。换句话说，若艾伯维对专利的稳定性无十足把握，就向法院提出相关禁令，也要承担相应的不利后果。因此，目前尚无法断定诉讼对百济神州销售泽布替尼会有多大影响。”

上海明伦律师事务所王智斌也对《科创板日报》记者表示，专利权纠纷对被告的影响，主要取决于两方面，一是案涉专利的影响范围，原告指控的侵权产品是被告的核心产品还是边缘产品。二是原告诉讼请求的覆盖范围，如果原告诉请仅限于损害赔偿，那么诉讼结果仅对公司未来的损益产生影响，对公司近期日常经营的影响相对较小。如果原告除了要求侵权赔偿之外还要求被告停止侵权并申请法院签发禁止令，那么该诉讼案对被告的日常经营会产生即时的影响。

▌该案或成创新药出海风向标

有多家券商机构指出，海外药企包括MNC之间的专利诉讼与纠纷较为常见，甚至可以认为是商业竞争的手段之一。

对此，徐丹也表示，“专利诉讼确实是商业竞争中一种很常见的手段。在药品竞争中，可以说知识产权就是它的生命线，所以利用知识产权手段来互相牵制更是较为常见的。”

她进一步解释称，“专利诉讼可能会旷日持久，因为审判的程序复杂，周期长，无论结果如何，只要卷入诉讼当中，在当下还是会受到一些影响的。”

此外，对于在海外打诉讼，无论是经济上还是精力上，消耗相当大。徐丹表示，目前对于百济神州而言，仍然需要沉着应战，如果打得好，还是有机会的。

值得注意的是，徐丹还指出，该案是非常典型的案例，对于创新药出海也是一个风向标。在出海前，是否做好特别充分的准备，是否拥有“强心脏”去应对海外可能遇到的各种突发情况，都是企业需要考虑的关键。对于创新药而言，若没有知识产权的护航，未来出海将是难上加难。

“即使像百济神州这样知识产权已经做得很完善了，仍然会遇到目前这种情况。所以后续对医药行业而言，该案也是起了一个警示作用。”徐丹对《科创板日报》记者表示。

目前，百济神州泽布替尼的临床开发还在进一步推进中。

昨日盘后，百济神州宣布，将在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布泽布替尼（中文商品名：百悦泽®）的最新研究数据。大会于6月13日至17日在瑞士卢加诺举行。

5月26日，根据百济神州公告，在ROSEWOOD研究的一项更新分析中，泽布替尼联合奥妥珠单抗在既往重度经治的复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者中表现出有临床意义的治疗活性和可控的安全性特征，对于此类患者而言，泽布替尼联合奥妥珠单抗有望成为潜在的新疗法。

5月，百济神州披露调研纪要显示，公司将继续推动BGB-11417用于治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）（NCT05471843）和R/R淋巴细胞白血病CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLL（NCT05479994）的潜在注册可用2期研究的临床开发。公司将于2023年下半年启动联合百悦泽®用于一线治疗CLL的全球三期临床试验，并将对正在开展的研究进行数据公布。

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